新冠疫苗又有新進展？

【資料圖】

近日，美國陳-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）研究所和美國斯坦福大學的研究人員在預印本服務網站bioRxiv發文章稱，研究出一種基于鐵蛋白的蛋白質納米粒子疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro（DCFHP）。研究者在此基礎上聯合氫氧化鋁（alum）作為唯一的佐劑，形成了DCFHP-alum疫苗。

這項研究顯示，DCFHP-alum疫苗可以在非人靈長類動物中產生強效、持久、廣譜的中和抗體（由適應性免疫應答細胞分泌的一種可溶性蛋白）。雖然是基于最早的原始毒株序列進行設計，但DCFHP-alum疫苗卻能在非人靈長類動物中，引發對SARS-CoV-2（新冠病毒）變種和SARS-CoV-1（SARS病毒）強大且廣譜的中和抗體反應，并且持續時間可以超過250天。

論文題目及作者。圖片來源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

研究人員選取了年齡在3~9歲的10只雄性恒河猴，并把它們分成了兩組（A、B）。首先在第0天同時對兩組恒河猴進行初次免疫，然后在第21天和第92天，分別給A組恒河猴和B組恒河猴接種加強針。根據加強免疫14天的評估，更晚接種加強針的恒河猴可以產生更好的中和抗體：平均而言，相對于A組，B組對不同變種的中和反應增加了約4倍。

在進一步研究中發現，所有的非人靈長類動物對原始毒株的中和抗體反應都持續了至少250天。同樣的，B組的大多數動物對BA.4（奧密克戎亞變種病毒株）、BA.5（奧密克戎亞變種病毒株）和序列不同的SARS-CoV-1（SARS病毒）保持了可檢測的中和效力，持續時間約為一年，其滴度通常高于A組。

同時，為了明確DCFHP-alum疫苗是否可以作為每年接種的疫苗，研究人員在第381天，用第三劑DCFHP-alum給恒河猴打了加強針。結果顯示，A組和B組的恒河猴都表現出強烈的免疫反應。以A組為例，對原始毒株、BA.4/BA.5、SARS-CoV-1和BQ.1的中和抗體滴度（衡量抗體有效性的一個重要指標）分別約為10的4次方、10的3.5次方、10的3次方和10的3次方。

據此，有解讀文章認為，該疫苗可以涵蓋所有已知的新冠病毒變種，且以后一年打一次加強針即可，效果比mRNA疫苗強百倍，這也許意味著新冠疫情的結束。

兩組恒河猴注射疫苗后體內中和抗體滴度對比。圖片來源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

對此，澎湃科技連線了國家納米科學中心研究員林耀新。他表示，該蛋白質納米粒子疫苗屬于蛋白亞單位新冠疫苗，與此前緊急獲批的智飛龍科馬重組新型冠狀病毒蛋白疫苗屬于同類。該疫苗的底層邏輯技術比mRNA疫苗技術研究時間更長，發展也更成熟。

至于有文章分析認為其免疫效果勝于mRNA百倍，林耀新說：“這里的100倍應該是指該蛋白質納米疫苗引起的中和抗體水平與之前文獻報道的mRNA疫苗誘導抗體水平強100倍。但是，中和抗體水平從來不是評價一個疫苗好壞的唯一標準。要比對兩種疫苗的效果，不僅僅看中和抗體誘導水平，而是要綜合評價對突變株的特異性、預防突破感染能力、降低重癥/死亡率、T細胞免疫水平、保護力持久時間等等。中和抗體水平比較，也需要科學地控制變量，進行對照試驗。因為不同疫苗技術邏輯不同，注射方式以及注射劑量都會不同，該研究還未嚴格地進行橫向比較，只是說250天時，還能從注射了該疫苗的動物身上檢測到較高中和抗體，而mRNA疫苗在此方面的實驗天數達到了180天，但這是在人體上檢測的結果，后續的免疫效果數據并未披露。我是非常希望也非常期待他們能夠在人體上獲得具有這么好的結果。”

林耀新也表示，該技術的創新點在于將納米技術和生物技術進行有效的整合應用。作者創新的將抗原和鐵蛋白（一種廣泛存在的儲鐵蛋白）進行融合蛋白設計，最后形成一個結構穩定的以鐵蛋白為核Spike蛋白裸露在外的納米結構。即把8個Spike蛋白（刺突糖蛋白，簡稱S蛋白，位于新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”）附著在鐵蛋白上讓Spike蛋白的結構更加穩定。另外，額外增加四個脯氨酸突變的設計穩定了Spike蛋白3聚體結構，更好的暴露出與ACE2結合的抗原位點刺激免疫反應。同時，該疫苗聯合了氫氧化鋁作為唯一的佐劑（DCFHP-alum），增加了中和抗體的濃度，延長了疫苗效果。

林耀新強調，由于該疫苗的實驗目前還停留在動物實驗階段，未進入復雜的人體試驗，所以對其進行任何確鑿的定論都為時尚早，更無法斷言這意味著新冠病毒即將消失。

【對話】

新疫苗新在哪兒？

澎湃科技：DCFHP-alum疫苗的核心技術原理是什么？

林耀新（國家納米科學中心研究員）：目前新冠疫苗大致分為滅活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亞單位新冠疫苗和最近比較火的mRNA疫苗幾類。蛋白質納米顆粒疫苗就屬于蛋白亞單位新冠疫苗。核心技術跟此前上市的智飛龍科馬重組新型冠狀病毒蛋白疫苗（CHO細胞）差不多。蛋白亞單位新冠疫苗，它的技術原理簡單來說，是將新冠病毒的某個關鍵片段，整合到細菌、酵母、動物或昆蟲細胞中，在體外大量培養，然后收集純化蛋白后添加佐劑制成疫苗。像乙肝疫苗、HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等都是采用這一技術路線研發的疫苗。

澎湃科技：它與其他新冠疫苗最大的區別、最突出的優勢是什么？

林耀新：該技術一個創新點在于將抗原和鐵蛋白結合，形成一個結構穩定的融合蛋白。即把Spike蛋白（刺突糖蛋白，簡稱S蛋白，位于新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”）連在鐵蛋白（一種廣泛存在的儲鐵蛋白）上，形成以鐵蛋白為核，8個Spike蛋白在外的納米結構。這樣的設計更容易被抗原遞呈細胞攝取，提高免疫刺激能力。同時，該疫苗聯合了氫氧化鋁作為佐劑（DCFHP-alum），增加了中和抗體的產生，延長了疫苗效果。

其次，新技術對疫苗的儲存條件也做出了改進。新疫苗的效力可以在超過標準室溫的溫度下，保持至少14天。這其實也得益于融合蛋白技術，更穩固的蛋白結構讓蛋白對溫度的耐受力更高了。

最后一點，就是此項技術對脯氨酸突變結構進行了優化設計。被廣泛認為免疫效果較好的mRNA疫苗帶有2個脯氨酸突變的S蛋白基因序列，而研究人員稱蛋白質納米顆粒疫苗又增加了4個帶有脯氨酸突變的S蛋白基因序列，該疫苗共帶有6個脯氨酸突變的S蛋白基因序列，增加了Spike蛋白3聚體穩定性。從蛋白結構來說，也使得病毒抗原表位（抗原分子上能夠與抗體結合位點發生特異性結合作用，并決定抗原特異性的部位，主要是ACE2結合位點）能夠得到充分的暴露，以此來增加免疫效果。

澎湃科技：該技術可否用于其他病毒疫苗研發？

林耀新：這種以鐵蛋白為載體，偶聯其他相關抗原的思路和技術邏輯當然可以借鑒。但是每個抗原都具有其獨特性，所以還需要視情況而定。

新冠病毒包含有四種結構蛋白，它的病毒結構是比較單一的，所以可以通過這種偶聯其他抗原的方式生成疫苗或者是單一的都是做疫苗都是很好的，但是其他病毒，比如流感病毒，本身結構更加復雜，所以可能需要多價抗原結合蛋白的技術，因此疫苗研發不是一勞永逸的，還需要更多努力。

免疫效果比mRNA疫苗強百倍嗎？

澎湃科技：有人認為新疫苗所能引起的抗體反應，要比現有的mRNA疫苗強100倍，是這樣嗎？

林耀新：我認為得出該結論還需要經過時間考察。具體來說，我們衡量一個疫苗的免疫效果，是需要從多維度切入的，比如，面對病毒變異，表現如何？是否降低了重癥率和死亡率，安全性怎么樣？而該觀點其實只是從“中和抗體滴度（GMT）”這一個指標入手來考慮疫苗效果的。

當然，GMT是衡量疫苗效果非常重要的要素之一，只有該指標達到一定水平后，疫苗才能中和病毒，但是目前該技術還停留在臨床前階段，即動物實驗階段，未考慮到進入臨床以及真正面世后，可能面臨的病毒變異等問題。其實突破性感染（在完成疫苗接種超過14天后接種者的新冠病毒檢測結果呈陽性）是我們一直未解決的問題，不管是mRNA疫苗還是蛋白亞單位新冠疫苗，都無法百分之百地應對變異后的病毒。

而且如果要比對兩種疫苗的中和抗體水平，需要嚴格地控制變量，進行對照試驗。因為不同疫苗技術邏輯不同，注射方式以及注射劑量都會不同，該研究并未嚴格地進行橫向比較，只是說250天時，還能從注射了該疫苗的動物身上檢測到中和抗體，但在人體上是什么樣的還未知，而mRNA疫苗在人體中的實驗天數達到了180天。

最后，我想說我們要正確地看待疫苗效果。疫苗不能百分之百地防感染，但是在降低重癥率和死亡率方面發揮著重要的作用，所以我認為得出“此疫苗效果比mRNA疫苗效果強百倍”結論還是為時尚早，但我期待它能夠給與我們很好地保護力。

澎湃科技：它可以涵蓋所有新冠變種嗎？

林耀新：這其實還是涉及到疫苗免疫效果的問題。其實就像我之前說的，疫苗的免疫效果都會隨著時間的流逝和病毒的變異而衰退，此疫苗也不例外，說它免疫效果好，關鍵還是因為產生了非常高的中和抗體濃度，延長了疫苗效果時間，但是沒有充分的臨床數據和結論表明它真的能涵蓋所有變種。

澎湃科技：該疫苗是否適用廣泛人群，嬰幼兒也可接種嗎？

林耀新：這就涉及到疫苗安全性的問題，從理論上來說，該疫苗適用人群廣泛。首先，它是蛋白疫苗，只提取病毒的特殊蛋白質結構，所以基本可以說是安全的，且作為常規兒童免疫計劃的一部分，氫氧化鋁佐劑的安全性在過去幾十年中已經得到證實，并且也是嬰兒疫苗常用的成分。按理說，可以對嬰幼兒起到較好的保護作用。

但是，該實驗目前依然停留在動物實驗階段，人體是復雜的，不同嬰幼兒體質也不同，這也是為什么疫苗推廣要慎之又慎，所以我認為該疫苗的安全性還需要進一步考察。

澎湃科技：測試結果顯示，DCFHP-alum的效力可以在超過標準室溫的溫度下，保持至少14天。該技術是否可以廣泛應用， 擴大其他疫苗的儲存時間？

林耀新：放寬儲存條件一直是疫苗研發的核心目標之一，目前各個種類的疫苗都在研究增強疫苗對溫度的耐受性。比如現在很多抗體都可以制成凍干試劑，在室溫下保存，因為該疫苗屬于蛋白疫苗，而相較于mRNA技術，蛋白疫苗的技術已經較為成熟了，所以它可以在儲存條件方面更進一步，而mRNA技術還屬于新興技術，所以對其的研究還在不斷發展中。至于該技術是否可以推廣，不同疫苗差別是非常大的，還是需要進一步觀察。

它能終結新冠嗎？

澎湃科技：有人認為該疫苗面世后，以后每年打一次加強針即可。你認為呢？

林耀新：我們需要辯證地看待此問題。首先我們要明確，定期打疫苗是為了增強人體免疫力，以此來應對病毒的各種變異，所以對于打疫苗的時間間隔，需要視情況而定，如果該病毒變異很快，可能需要半年打一次疫苗，如果該病毒沒有變異，也許1~2年打一次即可。

澎湃科技：你覺得大概還需要多長時間能面世？

林耀新：該疫苗的底層技術并不是一項新技術，所以總體來看它進入臨床試驗的條件是比較具備的，只要做到符合質量指控等具體要求，我也很期待盡快進入臨床試驗看看效果。

澎湃科技：也有人說研制成功的話，它可以取代現在面世的所有新冠疫苗，是這樣嗎？

林耀新：我覺得這不是取代問題，而是選擇問題。不是取代了其他新冠疫苗，而是給公眾多一種選擇。就像前段時間研發出的吸入式疫苗，它也是提供了一種疫苗注射方式，而不是取代了注射式疫苗。從免疫效果的角度出發，目前來看，沒有哪種疫苗的免疫效果是十全十美，一騎絕塵的，每個疫苗都有優勢，也有風險，所以不太存在取代問題。

澎湃科技：這是否意味著新冠要被永久終結了？

林耀新：當然不是。我一直在強調，該實驗目前還在動物實驗階段，臨床情況非常復雜，現實世界也在不斷變化，新的變種也在陸續出現，誰都無法預測未來的病毒發展，得出該結論還是為時尚早。盡管我們國家已經把新冠作為乙類傳染病進行管理了，我還是號召大家做好防護，避免感染。接種疫苗是最有效的一種方式，無論哪一種疫苗都能給予我們很好的保護力。我也期待有更多質量更好的疫苗和治療藥物出來，為人類的生命健康保駕護航。